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胰腺癌是一种临床症状隐匿且不典型的消化道恶性肿瘤，具有确诊困难、死亡率高、治愈率低等特点，号称“癌中之王”。而约93%的患者中发现存在KRAS突变，其中最为频繁的是KRAS G12D亚型突变，约占40%左右，其次是G12V、G12R、G12C等[1]。

KRAS G12D突变虽然在胰腺导管腺癌（PDCA）中更常见，但目前全球还没有针对KRAS G12D突变获批上市的靶向药，反而有三款针对KRAS G12C突变的靶向药Krazati（adagrasib）、Lumakras（sotorasib）和达伯特（氟泽雷塞片）已获批上市，这三款药物均被批准用于先前至少接受过一种全身性疗法、携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。

与KRAS G12C相比，KRAS G12D是同一个密码子上氨基酸突变种类不同。KRAS G12D是KRAS 12号密码子突变引入天冬氨酸，而不是半胱氨酸。KRAS G12C主要分布在肺癌领域，KRAS G12D主要在胰腺癌领域。而这也进一步导致KRAS G12C抑制剂无法直接用于治疗KRAS G12D突变肿瘤，毕竟天冬氨酸无法与KRAS G12C抑制剂形成共价结合。

目前已研发出多款KRAS G12D抑制剂，部分药物信息详见下表[2]。这些在研KRAS G12D抑制剂大多处于早期临床研究阶段，最快处于1/2期。

在研KRAS G12D抑制剂药物类型不尽相同，涉及小分子药、降解剂和TCR-T细胞类药物等，接下来我们就个别药物其作用机制或研究进展做简单了解。

01

FH375是一种口服的KRAS G12D（开/关）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究显示，GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应显著。

02

MRTX-1133是第一个报道的KRAS-G12D靶向药物。MRTX1133可以抑制KRAS G12D失活和活化两种状态下的KRAS G12D突变细胞，且不抑制野生型肿瘤细胞，在胰腺癌和结肠癌上均表现出很好的抑制活性。

03

HRS-4642注射液是国内首个获批临床的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的小分子创新药。该药采用脂质体包裹制成，是全球首个脂质体 KRAS G12D抑制剂，具有靶向给药、利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，可控且持续进行药物释放等优秀药学特性，其Ⅰ期临床研究成功入选去年ESMO大会优选口头报告，是全球首个披露临床疗效数据的KRAS G12D抑制剂。

04

NT-112是全球首款获得临床试验许可的靶向KRAS G12D的TCR-T细胞药物。与CAR-T疗法相比，TCR-T疗法在治疗实体瘤方面具有独特的优势。由于MHC分子能够展示来自细胞表面和细胞内蛋白的肽链，TCRs能够识别并攻击更多种类的抗原，更广泛地与肿瘤细胞结合，使药物分布更为均匀。

05

ASP3082是一种PROTAC类药物，该类型药物诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。这一过程实现了对目标蛋白的“催化性降解”，区别于传统小分子抑制剂的“一对一”结构抑制模式。

总结

目前看来，KRAS G12D抑制剂研究进展较慢，但庆幸已从“不可成药”实现“成药”。期待KRAS G12D抑制剂领域早日实现重大突破，现阶段很多临床试验正在招募中，对于标准治疗失败或无标准治疗方案的患者或可通过临床试验获益，迎来新希望。

参考文献

[1] Luo J. KRAS mutation in pancreatic cancer. Semin Oncol. 2021 Feb;48(1):10-18.

[2] https://clinicaltrials.gov/

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