在2024年欧肝会上（EASL2024），研究人员更新了一项新进展，即PBGENE-HBV基因编辑项目的临床前安全性数据支持将其作为一种潜在治愈慢性乙型肝炎的疗法推进到临床试验。
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ARCUS核酸酶是一种单组分基因编辑器，可以利用ARCUS剪切产生的独特3′DNA悬垂来实现最佳安全性设计。最近，系统应用ARCUS核酸酶被批准用于治疗新生儿鸟氨酸氨甲酰转移酶( OTC )缺乏症的临床试验。
PBGENE-HBV由编码ARCUS核酸酶的mRNA组成，其在临床上使用了脂质纳米粒( LNP )制剂载体技术进行药物递送。临床前疗效模型显示，临床前疗效模型显示，ARCUS核酸酶具有作为慢性乙型肝炎有限治疗方案的潜力，因为它们能够消除共价闭合环状DNA（cccDNA），并使整合的HBVDNA失活，导致HBVDNA和乙肝表面抗原（HBsAg）的持久降低。
鉴于这种作用机制在功能性治愈方面的潜力，研究人员通过全面的特异性评估和临床前计划来评估PBGENE-HBV的临床前安全性，以支持其临床试验的进展。
通过分层方法评估了PBGENE-HBV在人类基因组非预期脱靶位点产生双链断裂的潜力。在HBV感染的原代人肝细胞( PHH )中，利用全基因组的计算机模拟和预测技术（silico）、细胞和生物化学检测正交技术确定潜在的脱靶位点，并使用深度测序进行定量。
使用杂交捕获和长读长测序技术，对未经过处理和经过ARCUS处理的HBV感染的PHH进行潜在的基因组重排评估。在非人灵长类动物( NHPs )中，对LNP递送的ARCUS核酸酶在多个剂量水平和多次给药后的耐受性和药代动力学进行了测试。
结果显示，HBV感染PHH经相关剂量PBGENE-HBV治疗后，未观察到脱靶编辑或编辑相关的易位。NHPs对经LNP递送的ARCUS核酸酶具有良好耐受性，并产生与LNPs典型相关的肝脏转氨酶的轻微和短暂升高。
转氨酶升高在每次给药后2周内恢复正常，并在后续给药后未增加幅度。药物产物的成分，新型脂质和ARCUS mRNA，在给药后快速清除，没有证据表明多次给药后药代动力学发生改变。
ARCUS是一种单组分基因编辑器，可特异性切割HBVDNA，从而消除cccDNA，使整合的HBVDNA失活，而不影响人类基因组中的任何位点。在多次给药中，ARCUS mRNA的LNP递送在非人灵长类动物中具有良好的耐受性。这些可靠的临床前安全性数据支持将PBGENE-HBV作为一种潜在的有限治愈HBV疗法推向临床试验。
小番健康结语：以上是本届欧肝会更新的一份治疗慢性乙型肝炎基因编辑疗法PBGENE-HBV最新临床前研究安全性数据。研发设计PBGENE-HBV的初衷是可以安全地消除cccDNA，并使整合的HBVDNA失活。
PBGENE-HBV由临床阶段生物技术公司（Precision BioSciences）开发，Precision Bio计划今年提交PBGENE-HBV新药临床试验申请（IND/CTA）。
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